携带致命病原体，杀死数百人，这款医疗产品却在全球卖了上百万

一种救命的医疗耗材，却携带了致命的病原体，将会引发怎样的悲剧？

20 世纪 90 年代，疯牛病曾对欧洲畜牧业造成了严重的打击，也让人类深刻认识到了朊病毒病这种罕见、可传染、致死性的疾病。

1982 年，美国一名生化学家 Stanley Prusiner 成功分离出疯牛病和人类克雅病的致病因子——朊病毒，并凭此成果荣获了 1997 年的诺贝尔生理学或医学奖。

正当人们以为，对克雅病和朊病毒的探索已经初有成果时，一款全球热销的医疗耗材，掀起了一场规模堪比疯牛病的朊病毒流行。

噩梦的开始

1987 年 1 月，耶鲁大学纽黑文医院诊断出了一名特殊的克雅病患者。

这位名叫 Gayle 的患者所表现出的共济失调、构音障碍、痴呆和肌阵挛等症状均符合克雅病的表现，大脑活检中也发现了克雅病典型的海绵状脑病特征。但尽管如此，面对这名年仅 28 岁的 Gayle，医生们仍然觉得情况有些蹊跷。

首先，作为一种潜伏期很长的神经退行性疾病，典型的克雅病通常发生于 60 岁以上人群，像 Gayle 这样二十几岁罹患克雅病的情况，在当时的文献中几乎没有报道；其次，早发的遗传性克雅病呈常染色体显性遗传，但询问得知，Gayle 并没有神经退行性疾病的家族史。

Gayle 的主治医生，也是做出克雅病诊断的 James Prichard 教授在仔细调阅病历后发现，Gayle 曾于 19 个月前接受过颅内良性肿瘤切除术，为了修补手术导致的硬脑膜缺损，当时的主刀医生使用了一款名叫 Lyodura 的补片材料进行缝合。

难道这名患者不寻常的克雅病和手术有关？或者更具体一点，和 Lyodura 补片有关？

尽管并没有确切的证据，但 Prichard 教授凭借直觉将怀疑放在了 Lyodura 补片上。他整理好患者的病历，并联系到美国疾控中心（CDC）和美国食品药品监督管理局（FDA），希望可以寻求专家建议，进一步分析患者的情况。

考虑到克雅病的致命性，CDC 收到资料后，在一个月之内迅速将这份病历刊载上了会刊《发病率与死亡率周报》（MMWR） ，并呼吁各地医生尽快上报任何怀疑与 Lyodura 有关的快速进展性神经退行性疾病个案。

一场医疗界的噩梦，也就此开始。

头号嫌疑人

被 Prichard 教授怀疑的 Lyodura 究竟是什么？

20 世纪，随着解剖学、麻醉学、微生物学和病理学的进步，外科学逐渐崛起，诸多传统意义上的「不治之症」开始可以通过手术治愈。

但是，随着手术应用范围的拓宽，外科手术所带来的组织损伤，成为了困扰医生的一大难题。虽然一些组织损伤可以通过缝合、自体移植等技术解决，但对于部分复杂手术所产生的大面积组织缺损，则需要采用外源性材料进行修补。

受限于当时的化学和材料科学水平，如今临床上常用的生物相容性材料（如聚四氟乙烯、钛合金和牛心包）在当时尚不成熟。因此，尸体来源的同种异体材料就成为了修补创伤的重要武器。

在这样的时代背景下，Lyodura 应运而生。

Lyodura 是德国贝朗公司（B. Braun Melsungen AG）利用尸体硬脑膜组织经灭菌、冻干等工序制作出的一种柔性材料。由于使用方便、生物相容性出色等优点，自 1969 年问世，Lyodura 迅速成为欧、美、日各大医院硬脑膜修补的补片材料。

在当时，也有声音表达了对尸体来源的同种异体材料的担忧，但贝朗公司坚定表示，Lyodura 经过了包括环氧乙烷处理和辐照在内的严格灭菌程序，根据「多年临床经验」，不会传播细菌、病毒等病原体。

在日本市场销售的 Lyodura

图源：参考资料

据 Lyodura 的北美分销商数据，一小片 Lyodura 售价高达 300 加元，按照现在的汇率换算也超过了 1500 元人民币。

尽管昂贵，但在贝朗公司的营销推广下，Lyodura 仍成为了 20 世纪 70 至 90 年代红极一时的外科补片材料。

据贝朗公司统计，截至 1996 年停产时，Lyodura 的全球累计销量高达上百万片，其中还有相当一部分被用在了非神经外科手术中，包括韧带修补、疝修补和关节成形术上。而在 Lyodura 的最大市场日本，仅 1979～1991 年间就有近 22 万人接受了使用 Lyodura 的手术。

没有人想到，这些辉煌的数字，最终成为了悲剧的伏笔。

噩耗纷至沓来

1987 年 3 月，确诊 2 个月后，28 岁克雅病患者 Gayle 去世。

随即，Gayle 的主治医生 Prichard 教授在医学期刊 Journal of Neurosurgery 上发表文章，指出 Lyodura 很可能和患者罹患克雅病有关。

贝朗公司见招拆招，随后也在同一期刊上发表文章，表示「Lyodura 和克雅病相关的说法没有科学依据」，并以「超过 600 篇科学论文使用 Lyodura 作为研究对象」来突出其产品的安全性。

但是，相似的悲剧纷至沓来。

1988 年，新西兰报告一例植入 Lyodura 后确诊克雅病的患者，患者发病时年仅 25 岁。这一病例在 1989 年刊登于 MMWR。

1989 年，澳大利亚发现一例植入 Lyodura 后出现典型克雅病症状的患者，尸检证实患者死于克雅病，但由于患者发病时已 62 岁，未能引起学界主流观点的重视。

1993 年，西班牙发现了一例植入 Lyodura 后出现神经精神症状的患者，脑活检确诊为克雅病。同年，西班牙在回顾本国克雅病患者病历时，另外发现了四例曾植入 Lyodura 的患者，在发病时均小于 60 岁，发病时间从 1985～1992 年不等。

西班牙克雅病患者脑活检图片

图：参考文献

不到 5 年时间，Lyodura 已经和至少 10 例克雅病有关。而在年平均植入量约 20000 例的日本，前后更是有近 150 人被诊断为克雅病。

但贝朗公司仍然抱着侥幸心理，继续向大量医院销售 Lyodura。

1996 年，日本的 Lyodura 受害者组成两个团体，分别在东京地方法院和大津地方法院向贝朗公司、日本分销商及日本厚生省提起集体诉讼。

尽管贝朗公司于 2002 年与部分患者达成庭外和解，但衍生诉讼直至 2017 年才得以结束，136 名原告最终总计获得约 75 亿日元的赔偿。

而在美国，包括 Gayle 丈夫在内的多名 Lyodura 事件受害者家属向贝朗公司提起诉讼，但贝朗公司以「产品标明了『仅供科研使用』警示语」为由，将受害者家属推向了和手术医院的无休止诉讼中，自己却成功逃脱了法律责任。

1993 年，美国戈尔公司的合成硬脑膜补片在日本上市，成为了 Lyodura 的有力竞争对手，直接夺走了大半销售江山。1996 年，贝朗公司以「获取不到足够的尸体」为由，终于停止了 Lyodura 这款产品的生产。

天灾还是人祸？

一款本为拯救生命而生的产品，却最终变成了传播致命疾病的罪魁祸首，到底是天灾还是人祸？

实际上，在最初的患者 Gayle 患去世后不久，FDA 的调查结论就已经出炉：贝朗公司在生产 Lyodura 时使用的灭菌程序对朊病毒无效。

在实际销售中，Lyodura 一直被宣传是「即开即用」的医疗耗材，手术医生在使用前既不会、也不可能对 Lyodura 进行进一步处理。最终，致命的朊病毒被通过产品传播给患者，进而引发这场医源性克雅病的暴发。

1987 年 4 月 27 日，FDA 要求全美各大医院立即停用 1982 年生产的、批号以「2」开头的 Lyodura，并要求医院将库存批次送往 CDC 进行朊病毒检测。

然而，看似有力的命令，落到实处却成了一张废纸。

这是因为，Lyodura 在美国从未得到FDA 在临床使用的批准，各大医院则选择通过邮寄的形式，以「科研」的名义从一家加拿大供货商处进货。而在 FDA 发出通告后，这家供货商才表示早就「忘了」自己已经售出的 Lyodura 批号。

换言之，FDA 连销往美国的 Lyodura 的批次和数目都无从得知，更别提召回和管理了。

美国之外，其他国家的表现更是一言难尽。日本直到 1996 年 5 月，因本国出现的「疯牛病事件」，才把 Lyodura 传播克雅病的病例报告当真。而加拿大在 WHO 于 1997 年发出警告后仍我行我素，直到 2002 年才禁止尸体来源硬脑膜制品的销售。

那么，处在风口浪尖的贝朗公司又做了什么呢？

在 FDA 发出警告要求停用 Lyodura 后，贝朗公司对 Lyodura 的生产线引进了可以灭活朊病毒的氢氧化钠处理工序。但是，对于 1987 年以前生产的产品，尤其是已经发现造成了朊病毒感染的「2」字头批号产品，贝朗公司却根本没有召回。

这些产品随后又在世界范围使用了近十年，直到库存耗尽。

一份来自日本的调查显示，如果贝朗公司能及时召回 1987 年以前的旧产品，将至少可避免 11 例克雅病的发生，更能有数以万计的患者不必因植入 Lyodura 而惶惶不可终日。

但历史没有「如果」。

1993 年，部分欧洲国家开始对人类朊病毒病进行区域和国家的监测。这些尝试很快扩展到整个欧洲，并影响了北美、大洋洲和东南亚各国。2006 年，我国正式启动了全国克雅病监测。

20 多年后的现在，人类对于克雅病有了更进一步的认识和了解。而对于医用器械、耗材的使用，也有了越来越完善的管理监督体系。

Lyodura 事件是一次灾难性的公共卫生问题。一片小小的补片影响了一代人的未来，没有人能再承担一次 Lyodura 事件的代价了。

参考资料

[1]Holman RC, Belay ED, Christensen KY, et al. Human prion diseases in the United States. PLoS One. 2010 Jan 1;5(1):e8521. doi: 10.1371/journal.pone.0008521.

[2]Centers for Disease Control (CDC). Rapidly progressive dementia in a patient who received a cadaveric dura mater graft. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1987 Feb 6;36(4):49-50, 55. PMID: 3100928.

[3]Nikolaou VS, Giannoudis PV. History of osteochondral allograft transplantation. Injury. 2017 Jul;48(7):1283-1286. doi: 10.1016/j.injury.2017.05.005.

[4]CBC News. The Fifth Estate: Deadly Harvest. Broadcast March 27 & April 3, 2002.

[5]Brooke FJ, Boyd A, Klug GM, et al. Lyodura use and the risk of iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease in Australia. Med J Aust. 2004 Feb 16;180(4):177-81. doi: 10.5694/j.1326-5377.2004.tb05863.x.

[6]Hamada C, Sadaike T, Fukushima M. Projection of creutzfeldt-jakob disease frequency based on cadaveric dura transplantation in Japan. Neuroepidemiology. 2003 Jan-Feb;22(1):57-64. doi: 10.1159/000067103.

[7]Jakob-Creutzfeldt disease associated with cadaveric dura. J Neurosurg. 1987 Jul;67(1):149-50. doi: 10.3171/jns.1987.67.1.0149.

[8]Centers for Disease Control (CDC). Update: Creutzfeldt-Jakob disease in a second patient who received a cadaveric dura mater graft. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1989 Jan 27;38(3):37-8, 43. PMID: 2492073.

[9]Anon. A case of Creutzfeldt-Jakob disease associated with a human dura mater graft. Communicable Disease Intelligence 1989; 89: 7-8.

[10]Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Creutzfeldt-Jakob disease in patients who received a cadaveric dura mater graft--Spain, 1985-1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1993 Jul 23;42(28):560-3. PMID: 8326950.

[11]Clavel M, Clavel P. Creutzfeldt-Jakob disease transmitted by dura mater graft. Eur Neurol. 1996;36(4):239-40. doi: 10.1159/000117260.

[12] 厚生労働省. 医原性クロイツフェルト・ヤコブ病に関する調査報告書[2000-08-11]. https://www.mhlw.go.jp/www1/houdou/1208/h0811-1_15.html

[13]大津地方裁判所民事部. 薬害ヤコブ病問題-本件和解における当裁判所の所見[2002-11-09]. https://www.gaiki.net/lib/2001/11/01b09yws.html

[14]朝日新聞デジタル. 薬害ヤコブ病、全訴訟が終結　初提訴から２１年[2017-08-25]. https://www.asahi.com/articles/ASK8S5390K8SUTIL018.html

[15]Bourquin v. Melsungen, 40 Conn. App. 302, 670 A.2d 1322 (Conn. App. Ct. 1996)

[16]Food and Drug Administration. FDA safety alert: possibly contaminated dura mater transplant material. Rockville, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, April 28, 1987.

[17]Ae R, Hamaguchi T, Nakamura Y, et al. Update: Dura Mater Graft-Associated Creutzfeldt-Jakob Disease - Japan, 1975-2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Mar 9;67(9):274-278. doi: 10.15585/mmwr.mm6709a3.

本文来自微信公众号“丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：方婧玉，36氪经授权发布。